У долині Євфрату люди селилися з доісторичних часів. У заплаві верхньої течії річки, на передгір’ях гірського хребта Загрос, що в Іракському Курдистані, в середині минулого століття було виявлено печеру Шанідар. Тут поховані останки людей, які жили близько 70 000 років тому.
Парковки ще поважнішого віку знайдені в ущелинах Вірменського нагір’я, звідки випливають головні притоки Євфрату.
Долину, обмежену руслами річок Євфрат і Тигр, античні географи називали Месопотамією, що означає грецькою «Міжріччя». До ранніх протогородів, що виникли в цьому регіоні приблизно 11 000 – 12 000 років тому, відноситься вражаючий мегалітичний комплекс Гебеклі-Тепе, розкопаний за 12 км на північний схід від сучасного турецького міста Шанліурфа.
На рубежі епохи енеоліту та бронзового віку, близько 8000 років тому, у Месопотамії виникла цивілізація шумерів. Історія державних утворень на берегах Євфрату походить від міста Урук, заснованого в середині IV тисячоліття до н. е. Цілком імовірно, що від цього міста походить назва нинішнього Іраку.
В Уруці виник клинопис, були збудовані перші архітектурні споруди, що згодом стали зразками для будівель в інших поселеннях Месопотамії. Згідно з клинописними літописами, в 2900 році до н. е. тут царював легендарний герой Гільгамеш, центральний персонаж першого епосу, відомого у давній літературі. Залишки Урука розкопали неподалік сучасного іракського міста Ес-Самава.
Вже на початку III тисячоліття до зв. е. у Месопотамії змагалися численні міста-держави. Ці міста та їхні правителі перераховані у «Списку шумерських царів», написаному в 2112 до н. е. Серед них згадувався і Вавилон, що аккадською мовою означає «Брама богів». У у вісімнадцятому сторіччі до зв. е. великий цар Хаммурапі завоював сусідні держави і перетворив Месопотамію на велику Вавилонську імперію, зрошувану двома божественними річками. Згідно з вавилонською космогонією, Євфрат і сусідній Тигр випливають з очей великої богині Тіамат.
У той час Вавилон був найбільшим містом у світі, його стіни оточували територію в 1054 гектари, а проживало там близько 200 000 городян. У місті на березі Євфрату було створено перші державні закони, філософські вчення, видатні літературні твори. Вавилонські вчені заклали основи астрономії, математики, геометрії та багатьох інших наук. Плодами їхніх відкриттів світ користується досі.
У I тисячоліття до зв. е. Месопотамія належала землям Перської імперії, а 330 року до зв. е. персів розгромила армія Олександра Македонського Але грецькі війська повернулися звідси додому: великий полководець раптово помер у Вавилоні. Проте, у Межиріччя кілька століть процвітала культура еллінізму з сильним грецьким, а потім римським впливом.
У 636 році сподвижник пророка Мухаммеда Утба ібн Газван привів у Месопотамію війська халіфа Умара і збудував у пониззі Євфрату військовий табір, що розрісся в багатолюдне місто Басра. Навала мусульман з Аравії зламала опір місцевих правителів, і незабаром усі жителі Межиріччя прийняли нову віру – іслам. Близько тисячі років тут правили династії арабських халіфів, які обрали своєю столицею Багдад.
З XVI століття до Першої світової війни Месопотамія входила до Османської імперії. Після повалення султана Мехмеда VI Ірак кілька років перебував під керуванням Британії, а з 1932 став незалежною монархією. 1958 року в Іраку було проголошено республіку.
У 1960-х між Туреччиною, Сирією та Іраком виникли розбіжності щодо права використання водних ресурсів Євфрату. У руслі річки зведені греблі 16 гідроелектростанцій. Більшість ГЕС, утворюють великі водосховища, побудована біля Туреччини. У стадії завершення ще три греблі.
Гідротехнічні споруди привели Євфрат до серйозних екологічних проблем. Останніми роками рівень води у річці впав до небезпечного рівня. Водосток у середній і нижній течії зменшився майже вдвічі, подекуди річка перетворилася на вузьку стрічку каламутної води. Колись родючі землі та пасовища швидко стають пустелею, а сама вода, насичена солями, непридатна ні для поливу рослин, ні для пиття. Так, кілька років тому повідомлялося, що на берегах Євфрату в Сирії засохли оливкові гаї. Селяни намагалися виростити тут кукурудзу, але безрезультатно. За такої засоленості вод виживають лише фінікові пальми.
На території Іраку, особливо в його північних та західних регіонах, що межують із Сирією, сьогодні неспокійно, але в цій країні продовжуються пошуки стародавніх міст, згаданих у шумерських табличках, текстах Біблії та Корану. Їхнє приблизне розташування археологами визначено. Наприклад, на східному березі Євфрату, десь у районі сучасного міста Рамаді, повинні бути руїни Рапікума, часто згадуваного в шумерських текстах XXI століття до н. е.
Руїни знаменитого Вавилону були внесені до списків об’єктів Світової спадщини людства у 2019 році. Незважаючи на значні руйнування звільнених від ґрунту споруд, надія на нові відкриття у археологів є, адже приблизно 85 % території стародавньої столиці досі не досліджено.